诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

上班第一天就摔伤，没有签订劳动合同公司要不要赔？******

　　上班第一天摔伤 公司赔了10万元

　　阅读提示

　　记者调查发现，近年来，类似案例和判决并不鲜见。“试工期”“试岗期”以及“未建立劳动关系”“未转正”等，不是逃避工伤赔偿责任的借口。建议用人单位在“社保空档期”购买雇主责任险以分散用工风险。

　　没有签订劳动合同，上班第一天就摔伤，公司要不要赔？这是前不久发生在湖南湘阴的真实案例。最终，湘阴法院判决公司对摔伤的员工赔偿10万余元。

　　在这起劳动争议纠纷案件中，用人单位到底冤不冤枉？

　　记者调查发现，近年来，类似案例和判决并不鲜见。综合来看，在“倾斜保护原则”下，我国的劳动法更倾向于保护弱势劳动者利益，兼顾用人单位利益。

　　上班第一天摔成八级伤残

　　事情发生在2021年6月9日。老杨应邀前往当地一家建设公司从事装模工作。他和公司提前约定，工资按天发放。没想到上班第一天，他就因施工过程中脚下打滑，不慎摔伤了右手。后经工伤鉴定，伤情构成八级伤残。

　　赖以生存的右手致残，老杨觉得很倒霉。事发后，老杨与公司就赔偿事宜沟通，但未达成一致。向仲裁委提出劳动仲裁申请后，仲裁委裁决公司赔偿老杨107498元。老杨不服裁决，诉至法院。

　　湘阴法院审理认为，用人单位自用工之日起即与劳动者建立劳动关系。老杨虽未签订书面劳动合同，但并不影响双方劳动关系的认定。

　　而在各项工伤赔偿标准的确认上，法院认为，因老杨是临时工，又在上班第一天受伤，不能举证证明受伤前12个月平均工资。因此，仲裁委以该公司缴纳工伤保险的基数4931元，作为杨某工资计算工伤赔偿数额，符合相关规定，应予认可。

　　法院最终判决该公司向老杨支付工伤待遇费用共计107498元。记者了解到，目前该判决已生效，公司已向老杨赔付全部金额。

　　“在工作时间工作场所内因工作原因受到的事故伤害，理应被认定为工伤，并依法享受工伤待遇。”办案法官表示。

　　类似案例和判决并不鲜见

　　记者调查发现，在面对类似老杨这样的劳动者的不幸遭遇时，法院往往会在贯彻公平、公正原则前提下，对劳动者依法予以倾斜保护。

　　同样事发湖南，同样是上班第一天受伤。在长沙天心区从事外墙灯具安装工作的刘某，工作时不慎从高处跌落受伤，鉴定为九级伤残。

　　公司认为刘某刚上班第一天，双方还未签订劳动合同，也无法购买工伤保险，其与刘某之间不存在劳动关系。但法院审理后认为，公司作为用人单位，为员工缴纳工伤保险是法定义务。刘某虽仅工作一天，但不影响对双方劳动关系的认定。最终判决公司赔偿刘某18万多元。

　　即使上班第一天路上出了意外，也属工伤。2017年，小陈成功应聘昆山某电子厂。去厂里报到的路上发生交通事故。

　　电子厂认为，出事当天小陈并未到厂里办理入职手续，也未签订劳动合同，双方尚未建立劳动关系，自然就没工伤一说；公司并非不给小陈缴纳工伤保险，而是因为他没来报到，双方还未建立劳动关系，厂里没有义务帮他缴。

　　但法院最终认定，因电子厂未为小陈缴纳社保，小陈发生工伤，相应的工伤保险待遇应当由电子厂承担给付责任。最终判该厂赔偿小陈11万多元。

　　如果入职第一天就离职，且回家途中死亡，算不算工伤？答案是：也算。同样是2017年的事：王某与悦某公司签订劳动合同后，被派遣至另一家公司工作。入职第一天，王某提出辞职，并办理了离职手续。不料当天下午，王某骑电动自行车被货车撞倒，经抢救无效于当日死亡。

　　王某被人社部门认定为工伤。两家公司不服提起上诉。法院审理认为，劳动者离职当日完成的交接工作等也是其工作组成部分，其离开公司回家的行为应视为下班。且员工向用工单位申请辞职不等于与用人单位解除劳动关系。

　　及时为员工缴纳社保是关键

　　“这些案例有两个常见的争议点：一是双方劳动关系的确立，二是各项工伤赔偿标准的确认。”湖南天地人律师事务所律师吕帅分析。

　　吕帅告诉记者，无论劳动者是“上班第一天”或是“未转正”，只要符合劳动关系建立的特征，那么自劳动者为用人单位提供劳动开始，二者之间的劳动关系即已建立。

　　实践中，为了相互了解、选择，有的企业会为新员工设置“培训期”“试工期”“试岗期”等期限。但也有不合规企业借此推卸劳动用工的法律责任，不缴纳社会保险。一旦员工在此期间发生工伤，企业便以“未建立劳动关系”“未转正”为由，试图逃避工伤赔偿责任。“其实试用期对劳动者的影响仅表现在解除劳动合同和工资待遇方面，对工伤待遇没影响。”

　　此外，很多企业会选择在员工转正后缴纳社会保险，或当月入职、下月办理社保登记。吕帅认为这种做法不但不能为企业省多少钱，还可能带来无法预期的后果。

　　“社会保险法规定，用人单位应当自用工之日起30日内为其职工向社会保险经办机构申请办理社会保险登记。转正后缴纳社保的操作显然违法；当月入职、下月办社保的操作看似不违反法定时限要求，但殊不知，30天之限是法律给予用人单位的最长宽限期，并非不缴纳社保的免责期限。”吕帅举了一个现实案例：2020年10月，上海某公司因工期紧张，加急招聘了操作工李某，当晚李某办好手续后正式入职到岗，不料工作两个小时后猝死。事后，家属要求公司给予一次性补偿140万元。

　　“这就是一起典型的反映‘社保空档期’的事件。”吕帅建议，在“社保空档期”，企业可以购买雇主责任险以分散风险。他同时提醒劳动者，若用人单位未依法缴纳工伤保险，并以双方劳动关系存在争议为由拒付工伤保险待遇，劳动者应准备工伤认定书、劳动能力鉴定结果、医药费发票及证明双方存在用工事实的相关证据，向劳动仲裁委员会申请仲裁。对仲裁裁决不服可以向法院提起诉讼。 （本报记者 王鑫 方大丰 本报通讯员 刘霜）